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メラトニン 5mg 違い ノート 内分泌学会の著作権2010コンテキスト:メラトニンに対する相反応曲線(PRC)は存在するが、同じプロトコルを用いた異なる用量のメラトニンを比較するものはない. 設計と設定:この研究には、実験室での2回の5-dセッションが含まれ、その前に固定睡眠時間が7 9 d. 各セッションは、淡色メラトニン開始(DLMO)を測定する段階評価を開始し、終了した。. その間にウルトララディアンな薄暗い光が3日間あった(被験者:18歳から42歳の健常成人(男性16名、女性18名). 主なアウトカム指標:メラトニンへの位相シフトは、プラセボへの位相シフトを差し引くことによって得られた. ベースラインDLMOに比較して丸剤投与の時間を有するPRCおよび自宅睡眠の中間点に対するPRCが生成された. 午後には5mgのメラトニンが採取され、DLMOより2時間前、または睡眠中期の9時間前に採取された. 最大位相遅れの時間は明瞭ではなかったが、収束した曲線は、起床時間の直後にピークに達した. メラトニンの各用量がその最適な時間に与えられると、両方とも同様の大きさの進行および遅延が生じる. プロトコルは、ヘルシンキ宣言によって設定された基準に準拠し、ラッシュ大学医療センターの制度審査委員会. すべての被験者は書面によるインフォームド・コンセントを与え、参加者に対して払い戻しを受けた. 被験者は健康であった[男性16人、女性18人、すべて100kg;年齢(平均sd)、25. 丸薬を無水エタノールに溶解し、何回も希釈したので、測定誤差が増大する可能性がある. サンプルを後にドライアイスでPharmasan Laboratories(オースセラ、ウィスコンシン州)に輸送し、内因性メラトニンレベルについてラジオイムノアッセイを行った. 各メラトニンプロファイルの閾値は、5つの連続した低い生の昼間値+2 sd値の平均であった(7).

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この方法は、典型的には、内因性メラトニン分泌の生理学的発症に近い低い閾値を生じる. 0 mg PRCもこのように再計算され、この2つの異なる用量のPRCをより正確に比較することができた. 各プロファイルのDLMOは、平滑化されたメラトニン曲線が閾値を超えて少なくとも4時間閾値を超えた時点(線形補間で決定される時点)であった. 各プロファイルについての薄暗いメラトニンオフセット(DLMOff)は、平滑化されたメラトニン曲線が閾値を下回った時点であった. メラトニンセッション中の各個体の位相シフトは、外因性メラトニン単独による位相シフトを生じるプラセボセッション中の位相シフト(実験室セッションまたはフリーランの効果)を差し引くことによって補正した. この正味のシフトは、個々のベースラインDLMOに比較してメラトニン投与の時間に対してプロットされた. 我々はまた、実験室セッションの前から各個人のベースライン割り当て睡眠スケジュールの中間点に対するメラトニン投与の時間とともにPRCをプロットした. この場合、メラトニンのより少ない用量へのPRCは、後のピーク進歩をもたらすという我々の先験的な予測のために、片側検定が適切であると考えられた(4). これは、異なる用量のメラトニン(4)に対するピーク遅延のタイミングに差がないという先験的な予測によるものであり、. 最大PR(または遅延)の差を計算し、予測値のseで割ることによって、各PRCの最大進行(または最大遅延)の振幅を比較した. ホルモン避妊を使用した5人の女性のうち、4人は研究期間中に様々なホルモンレベルを有していた. PRCにこれらの4人の女性を含めることは、得られた曲線の適合を有意に変化させず、これらの女性はすべての中国人の数字で白抜きの円で表される.

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一般に、24時間にわたる点のばらつきは、対応するPRCよりもあまり明確でない進みおよび遅れの部分に合体してより変動性を示す. 自宅で割り当てられたベースライン睡眠スケジュールの中点を用いてプロットされた5mgのPRC. ここでも、明確なピークを形成する進歩のための点群がありますが、遅れ点群はそれほど明確ではありません. メラトニンの両方の投与量は、同様の大きさの前進および同様の大きさの遅延を生じた(z = 0. 5mgのPRCは、ベースラインのDLMOの時間頃から、覚醒時までの内因性メラトニンプロファイルの時間に対応する間隔(図1の平均メラトニンプロファイルを参照). 0mgのPRCは、ベースラインDLMOの時間からホームスリープエピソードに相当する時間のほぼ半分まで、より明確な不感帯を示す. 我々はまた、2つのPRCを、自宅の睡眠中間点と比較して、メラトニン投与の時間と重ね合わせた. 形状はDLMOに対してプロットされたPRCと類似していたが、ピークとトラフの時間の差はわずかに少なかった. 5mgの被験者では、就寝時間および起床時間の平均は、それぞれ、および0832時間であった. 平均ベースラインDLMOは、メラトニンセッションでは2110時間、プラセボセッションでは2058時間であった. メラトニンセッションでは、家庭の就寝時間に対する平均ベースラインDLMOは3であった.

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両方のPRCは同じプロトコールで作製された:フリーランニング被験者と同じ時計時間に3日間連続して1日1回投与した. これらの3パルスPRCを生成するために、様々な時間に様々な被験者にピルを投与した. したがって、これは、24時間にわたり様々な時間に与えられた場合の、2つの用量のメラトニンの位相シフト効果の最初の直接比較である. 5mgのメラトニンは、DLMOの約2時間前または睡眠中期の約9時間前に採取したときに最大の進行が起こることを示している. フィットされた曲線は、DLMOの約12時間後または約4時間後に最大遅延が生じることを示している(図1および2)。. 両方のPRCは、DLMOの時間から始まり、ほとんどの自宅睡眠エピソードを通って最小感受性の領域を示す. 5mg用量は就寝時にはわずかな遅延しか示さないが、この遅延ディップは主要な進行および遅延部分よりもずっと小さい. 両方のPRCは、睡眠補助剤としての就寝時にメラトニンを摂取することは、概日行動. 0mg PRC)は、外因性メラトニンが睡眠の終わり近くに採取されると、遅延部分の開始と一致し、誤って概日時計を遅延させる可能性があることを示している. 4)はまた、内因性メラトニンの循環レベルが低い場合に、外因性メラトニンへの最大の移行が起こることを示す. 位相シフトは内因性メラトニンが循環中に現れ、メラトニンのレベルが減少し始めるまで、おそらく松果体腺がメラトニンの産生を劇的に減少させる時期(SynOff(8)と呼ばれることもある). (3)は、循環における外因性メラトニンが内因性メラトニンプロファイルと重複するときに、ヒトにおける最大位相シフトが起こることを提案した. したがって、午後/夕方に採取された外因性メラトニンは、内因性メラトニンプロファイルの開始と重複して早期夕暮れをシミュレートし、進行を生成するはずである(cf. 内因性のメラトニンプロファイルと重複し、連続的なメラトニンシグナルを生成するのに十分に長く循環されることを確実にするために0mgの用量.

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したがって、後のピーク進行部分は、より小さいメラトニン用量について予測され、これは我々が観察したものである. 同様に、朝に与えられた外因性のメラトニンは、後の夜明けをシミュレートして遅延を生成するために、内因性のメラトニンプロファイルの終わりと重なるべきである. この場合、同時に与えられる両方の用量は、メラトニンの持続時間を延長すべきであり、従って、ピーク遅延部分の時間は、異なってはならない. それにもかかわらず、同じ時間(DLMOの11時間後)に集まった両方のPRCの最大の個々の遅延は、. これまでの研究では、生理的用量の外因性メラトニンについて、明らかな用量反応関係が同定されている. 超生理学的用量のメラトニンについての我々のPRCsは、両方の用量が同様の大きさの進行および遅延. 以前は、私たちと他の人が観察したメラトニンの低用量への進歩が小さいほど(10,11)、より最適な時間に高用量が投与されたためであったと示唆していました. 0mgのメラトニンはすべて就寝前7時間(DLMOの約5時間前)に投与され、0の前進をもたらした. 実際、超生理学的なメラトニンは、オール・アンド・ナン・ファッション(all-or-none fashion)で位相シフトを生じ、0より大きい任意の線量. 5mgは、それぞれの用量ごとに最適な時間に投与すると、同じ大きさの位相シフトを誘発する. あるいは、1日に1回のメラトニン錠剤の投与を同じ時間に計時することによって、各メラトニン投与量が生じることができる最大の進行および遅延を観察しなかった可能性がある. これは、最初のメラトニンピルの後、概日時計および関連するメラトニンPRCがシフトした可能性が高いため、第2および第3のピルがメラトニンPRCのわずかに異なる部分に落ちた. したがって、一定の投与時間は、3つのメラトニン錠剤のすべてが、メラトニンPRCのピーク進行またはピーク遅延部分に正確に落ちる可能性を排除するであろう. 最適な状況において、より大きい超生理学的用量の外因性メラトニンが、実際にはより大きな位相シフトを生じさせることができるかどうかを決定することが必要である. DLMOは、現在入手可能な最も信頼性の高い概日相マーカー(8,15)と広く見なされているが、一般の人々が容易にアクセスすることはできない. したがって、個々のDLMOのタイミングが分からない場合、DLMO(3,4,16)に対してプロットされたPRCは、スリープ時間に関連して変換されなければならない.

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個体のDLMOと就寝時間の間に2時間があると仮定して、就寝時間の5時間前に5mgのメラトニンを投与した(18). 実際に、試料の60%は、2時間3時間未満のDLMOから就寝時間間隔を有していた. DLMOがわかっているときは、DLMOに対してプロットされたPRCを、スリープ中点に関連してプロットされたPRCの代わりに使用することをお勧めします. ベッドと起床時間は社会的要因の影響を受けやすく、週末と平日の間に大きく異なる可能性があるためです. PRCは、最も広く引用されているメラトニンに対するPRC、LewyらのPRCと部分的に一致している. 各被験者は自宅で習慣的な睡眠スケジュールを2週間維持し、毎週3回、彼らはDLMOを評価するために研究所を訪れた. 1週間で、丸剤は常にプラセボであり、他の1週間では、最後の4つの丸薬はメラトニン. これらの類似性は、2つのPRCが著しく異なるプロトコル(約3pg / mlの類似のDLMO閾値を有するが)で生成され、Lewy PRCが現場で生成されたことを考慮すると、かなり顕著であるが、我々のPRCは、制御された条件. 対照的に、メラトニン投与の追加日を有するLewy PRCにもかかわらず、我々のPRCは約2 3時間のより大きな最大位相シフトを示すが、Lewy PRCは約1の最大位相シフトを示した. これまでに述べたように(4)、Lewy PRCのより小さな位相シフトは、一定の睡眠覚醒スケジュール、固定された明暗サイクル、および/または他の24時間のzeitgebersが位相シフトに対抗または制約している可能性が高いメラトニン. 私たちの被験者はフリーランニングで、24時間のジーターで拘束されていませんでした. 我々のメラトニンPRCおよびLewy PRCの両方は、外因性メラトニンに対する位相シフト応答におけるいくつかの個々の変動性を示す. メラトニンのバイオアベイラビリティの個体差は、我々のようにカウンター上で販売される丸薬中のメラトニン量の変動性に加えて、変動性(20)に寄与する可能性が高い. このような研究の1つでは、90gのメラトニンを3日間1日1回、マウスに一定の暗(21)で自由に泳動させ、. 多くのマウスは、それらのホイールランニング活動に変化を示さなかったが、他のマウスは、1より多く進行した.

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PRCは、フリーランニング動物の自律神経または刺激に対する単回曝露から古典的に生成される. フリーランニング被験者に外因性メラトニンを適用したにもかかわらず、外因性メラトニンの用量を1日ではなく3日に亘って繰り返した. より大きな、より検出可能な位相シフトを生成するために、また、外来性のメラトニンの複数回投与が、より一般的には現場で使用されるため. 他の研究者は、同調したヒト(3)および再出血プロトコール(16,22)からの、複数の脈波の投与(3,22)から生成されたグラフに対してPRCという用語を使用した. 適切な概日時(14,18,23,24,25,26)で徐々に変化する睡眠スケジュールと明るい光および/またはメラトニンを使用してヒトの概日リズムをシフトさせるように設計されたプロトコルを試験した. このアプローチは、時計と睡眠/覚醒スケジュールとの間に極端な概日のずれを生じさせることなく時計を位相シフトすることができ、それにより、睡眠/覚醒スケジュールの関連するジェット・ラグ・タイプの症状および睡眠の突然のシフト. 徐々に投与時間を変えることで、明るい光とメラトニンは、シフトしていく中でPRCの最適な時期に当たる可能性が高くなります. 我々は、平均して、午後のメラトニンと朝の明るい光の組み合わせが相加的であり、最大の進歩を生み出すことを観察した(18). 朝のメラトニンが夕方の明るい光への遅延を増強できるかどうかは、依然として決定されている. ダニエル・アルダーソン、エリザベス・ビーム、ジリアン・カントン、エリン・カルナン、コーリン・エックシュタイン、ヘザー・ホリー、ジャクリーン・ムノーズ、メレディス・ラッツ、マーク・スミス、クリスティーナ・サ、ニコール・ウッドリック. また、メラトニンとマッチするプラセボ薬を寄付するエコロジーフォーミュラ(Concord、CA).

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サリー大学(サリー、英国)のDebra SkeneとBenita Middletonは、時間と努力のためにピルを分析しています. この研究は、国立衛生研究所(National Institutes of Health Institute)のグラントR01 HL086934(C. 内容は著者の責任であり、必ずしも国立心臓病、肺および血液検査機関、または国立衛生研究所の公式見解を示すものではありません. はじめにオンラインで公開2010年4月21日略語:DLMO、薄暗いメラトニン発症; DLMOff、薄暗いメラトニンオフセット。 PRC、位相応答曲線. レットマンJ、アームストロングS、Ng KT 1983ラットのフリーランニング活動リズム:メラトニンによる同調. ロンドン:ピットマン;メラトニンに対するヒトの位相応答曲線(PRC)は、PRCと光の位相差が約12時間であることが知られている(例えば、非特許文献2参照)。. Chronobiol Int 15:71 83 Burgess HJ、Revell VL、Eastman CI 2008ヒトにおける3mgのメラトニンに対する3パルス位相応答曲線. J Physiol 586:639 647 [PMCフリー記事] Comas M、Beersma DG、Spoelstra K、Daan S 2006異なる期間の光刺激に対するマウス(Mus musculus)の概日系の位相および期間応答. J Biol Rhythms 21:362 372 Horne JA、Ostberg O 1976年ヒトの概日リズムにおける朝の夜感を判定するための自己評価アンケート. Int J Chronobiol 4:97 110 Voultsios A、Kennaway DJ、Dawson D 1997年circadian phase markerとしての唾液メラトニン:血漿メラトニンとの比較と比較. J Biol Rhythms 12:457 466 Lewy AJ、Cutler NL、Sack RL 1999年の日内位相位置のマーカーとしての内因性メラトニンプロファイル. J Biol Rhythms 14:227 236 Lewy AJ、Emens JS、Lefler BJ、Yuhas K、Jackman AR 2005メラトニンは生理的用量反応曲線に従ってフリーランニング盲人を連れて行きます. Chronobiol Int 22:1093 1106 Deacon S、Arendt J 1995メラトニン誘発温度抑制およびその急性位相シフト効果は、ヒトにおいて用量依存的に相関する.

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Brain Res 688:77 85 Sharkey KM、Eastman CI 2002メラトニン相は、プラセボ対照模擬夜勤試験でヒトの概日リズムをシフトさせる. 夕方のメラトニンと明るい光の投与は、薄暗い光の中で相加的な相シフトを誘発する(Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 282:R454 R463 [PMCフリーの記事]メラトニン開始. J Pineal Res 36:192 194 Kr uchi K、Cajochen C、M ri D、Graw P、Wirz-Justice A 1997年早朝のメラトニンおよびS-20098年前進期および核心体温の夜間調節. Am J Physiol 272:R1178 R1188 Crowley S、Smith M、Munoz J、Eastman C午後のメラトニンと徐々に進行する睡眠/ダークスケジュールによる進行性のリズム. ヒト24時間周期ペースメーカーの3つのマーカーの変動性の比較(Kurerman EB、Gershengorn HB、Duffy JF、Kronauer RE 2002). J Biol Rhythms 17:181 193 Khalsa SB、Jewett ME、Cajochen C、Czeisler CA 2003ヒト被験者における単一の明るい光パルスに対する位相応答曲線. J Physiol 549:945 952 [PMCフリーの記事] Revell VL、Eastman CI 2005母なる自然をめちゃくちゃ迷惑をかけるようにして. J Biol Rhythms 20:353 365 [PMCフリー記事] Revell VL、Burgess HJ、Gazda CJ、Smith MR、Fogg LF、Eastman CI 2006午後のメラトニンと朝の断続的な明るい光でヒトの概日リズムを進化させる. J Clin Endocrinol Metab 91:54 59 [PMCフリーの記事] Burgess HJ、Fogg LF 2008唾液メラトニン分泌量とタイミングの個人差. PLoS One 3:e3055 [PMCフリー記事] DeMuro RL、Nafziger AN、Blask DE、Menhinick AM、Bertino Jr JS 2000経口メラトニンの絶対的バイオアベイラビリティー. J Clin Pharmacol 40:781 784 Benloucif S、Dubocovich ML 1996メラトニンおよび光は、C3H / HeNマウスにおける概日活動リズムの位相シフトを誘導する. J Biol Rhythms 11:113 125 Czeisler CA、Kronauer RE、Allan JS、Duffy JF、Jewett ME、Brown EN、Ronda JM 1989ヒトの概日ペースメーカーの強い(タイプ0)リセットの明るい光誘導. 科学244:1328 1333 Burgess HJ、Crowley SJ、Gazda CJ、Fogg LF、Eastman CI 2003東方旅行へのプリフライト調整:朝の明るい光の有無にかかわらず睡眠を進める3日間. J Biol Rhythms 18:318 328 [PMCフリーの記事] Eastman CI、Gazda CJ、Burgess HJ、Crowley SJ、Fogg LF 2005東方向飛行前に日周期リズムを進める:時差ぼけを予防または軽減する戦略. 睡眠28:33 44 [PMCフリーの記事] Smith MR、Eastman CI 2009青色に富んだ多色光で人間の概日時計を遅らせる. Chronobiol Int 26:709 725 [PMCフリーの記事] Smith MR、Revell VL、Eastman CI 2009青色に富んだ多色光で人間の概日時計を進化させるフェーズ.

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